Pas d’avancée dans la lutte contre Alzheimer ? Cette idée est combattue par le Pr Marie Sarazin, chef du service de neurologie de la mémoire et du langage à l’hôpital Sainte-Anne à Paris. Bien entendu, il n’existe toujours pas de traitement qui permettrait de ralentir ou de stopper cette pathologie. Mais malgré les erreurs, les débats et les hauts et les bas, les dernières décennies ont apporté beaucoup de connaissances qui montrent la voie à suivre vers l’avenir. A l’occasion de la journée mondiale consacrée à cette maladie qui touche un million de personnes en France, ce neurologue les décrit en détail pour L’Express. Service.
L’Express : Des soupçons de fraude dans des publications scientifiques ont secoué la recherche sur la maladie d’Alzheimer cet été. Ces manipulations remettent-elles en cause ce qu’ils pensent que les scientifiques et les médecins savent sur cette pathologie, et notamment sur l’implication de la protéine amyloïde qui forme les fameuses « plaques séniles » dans le cerveau des patients ?
Pr Marie Sarazin : Les maladies neurodégénératives se caractérisent par des anomalies de certaines protéines cérébrales : elles se déforment, elles s’agrègent anormalement. Cela contribue au dysfonctionnement neuronal et aux symptômes que nous connaissons : troubles de la mémoire, mais aussi langage, comportement, perception visuelle, etc. Dans la maladie d’Alzheimer, on parle de la protéine amyloïde qui s’accumule autour des neurones et de la protéine tau qui se multiplie à l’intérieur ces cellules nerveuses.
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Les discussions de cet été ont porté sur des points très délicats concernant le rôle exact des sous-types protéiques. Dans le même temps, la « cascade amyloïde » n’est pas remise en cause. Selon cette théorie, les plaques séniles s’accumuleront pendant des années sans aucun signe clinique. Cependant, cela conduira éventuellement à des anomalies de la protéine tau qui seront responsables des symptômes. Mais peu importe, en fait : médecins et patients espèrent avant tout pouvoir détecter la maladie très tôt, avant même que les premières atteintes n’apparaissent, pour réussir à enrayer son évolution.
Dans le même temps, tous les traitements testés cliniquement ces dernières années visaient à éliminer ces plaques amyloïdes dans le cerveau des patients, et ils ont tous échoué…
Leur échec n’était pas inattendu. Nous savons depuis longtemps que la quantité de protéines amyloïdes dans le cerveau des patients n’est pas corrélée aux signes cliniques ou à leur gravité. Il n’est donc pas surprenant que lorsque nous essayons de « nettoyer » ces plaques, nous soyons déçus des résultats. Cela ne signifie pas que la protéine amyloïde ne joue aucun rôle. Dans les formes familiales de la maladie d’Alzheimer ou chez les personnes trisomiques, des mutations génétiques conduisent à l’apparition précoce de cette maladie, et toutes ces mutations se retrouvent dans des gènes associés à la surproduction de cette protéine. Surtout, ces échecs nous montrent qu’il faut mieux comprendre ses effets et notamment son association avec la protéine tau.
De plus, il est possible que ces médicaments donnent des résultats à long terme. Aux États-Unis, les autorités sanitaires ont refusé de rembourser le coût d’un de ces produits, mais ont néanmoins demandé au laboratoire d’effectuer un suivi à long terme des personnes traitées pour voir s’il pouvait y avoir une baisse au cours de la maladie après quatre ou cinq ans.
La grande idée de ces dernières années a été de leur donner le plus tôt possible, même à titre préventif. Qu’en est-il de?
Ces médicaments étaient proposés aux sujets à haut risque, en particulier ceux atteints d’une maladie familiale. Les premiers résultats sont décevants, mais les tests se poursuivent. Ils sont difficiles à réaliser, car il s’agit dans ce cas d’une maladie rare dont peu de patients souffrent. Mais tout n’est pas mauvais : les travaux réalisés ces dernières années nous montrent au moins que l’on peut développer des anticorps monoclonaux capables d’agir à l’intérieur du cerveau. C’est un moment clé pour l’avenir.
« Comprendre pourquoi les protéines progressent dans le cerveau »
De plus, cette forme d’immunothérapie seule peut ne pas suffire. Notre système immunitaire est en effet composé d’anticorps, ainsi que de lymphocytes, qui interviennent également dans le « nettoyage » des anomalies de notre corps. Peut-être que les deux sont importants pour une bonne élimination de la plaque. C’est une hypothèse que nous allons tester à Paris après les travaux de l’immunologue Guillaume Dorothy de l’Hôpital Saint-Antoine (AP-HP) pour voir si nous pouvons amplifier l’effet des anticorps par d’autres moyens. Il s’agira notamment de moduler le système immunitaire avec des médicaments pour lui donner un profil favorable. Une étude pilote va bientôt démarrer, en partie grâce au financement de la Fondation pour la recherche médicale, auprès d’un très petit nombre de patients.
Ne devrions-nous pas cibler également la protéine tau ?
Cette protéine est en effet fortement corrélée aux signes cliniques. Lorsqu’un patient perd la mémoire ou le langage, nous voyons sur l’imagerie cérébrale que la protéine s’accumule, en particulier dans les zones touchées. Le problème est que tau est situé directement à l’intérieur des neurones. Le médicament doit donc se rendre au cerveau, puis à ces cellules. Une autre difficulté est que cette protéine a non seulement un effet pathogène, mais remplit également de nombreuses fonctions. Le défi est d’empêcher son accumulation sans l’éliminer complètement. Des tests sont en cours, mais les premiers résultats connus à ce stade ne semblent pas très impressionnants.
Il y a aussi beaucoup de travaux sur les raisons pour lesquelles les protéines progressent dans le cerveau. Les lésions commencent à un endroit, puis elles se propagent progressivement, à proximité. En comprenant mieux les mécanismes à l’œuvre, on pourrait enrayer cette propagation.
L’inflammation est également souvent citée comme la cause de la maladie. Que savons-nous aujourd’hui du rôle de notre immunité ?
C’est une question très difficile. Le système immunitaire a de nombreux processus, de nombreuses cellules différentes, qui peuvent avoir un effet positif ou négatif selon le stade de la maladie et les patients. C’est un peu comme Dr Jekyll et Mr Hyde. Mais en fait, on constate que certains patients ont des formes très agressives de la maladie, et d’autres moins, probablement à cause de leur immunité.
« Il est possible que ces médicaments donnent un résultat durable »
Ce qui me semble important à ce stade, c’est que cette complexité nous montre d’abord qu’il est certainement inutile de vouloir traiter tout le monde de la même manière. Bien sûr, il n’est pas difficile de voir que pour un laboratoire pharmaceutique, trouver un remède unique pour une maladie très courante serait un jackpot. Mais plus on en sait sur cette maladie, plus on comprend qu’il s’agit d’une maladie hétérogène, avec des sous-groupes de patients qui diffèrent par les mécanismes biologiques impliqués.
Nous devons maintenant nous concentrer sur l’identification de ces groupes de patients, puis leur fournir un traitement approprié lorsqu’il est disponible. C’est un peu comme le cancer : la tumeur est biopsiée pour déterminer la meilleure stratégie thérapeutique. Dans la maladie d’Alzheimer, des protéines anormales sont présentes, ainsi que la sévérité des dépôts, leur topographie, les réactions autour d’eux, au niveau de l’immunité, ainsi que les synapses. Peut-être qu’en essayant de traiter tout le monde de la même manière, nous faisons fausse route. Quand j’ai commencé à enseigner, je disais que c’était une maladie homogène. Maintenant, je dis le contraire.
En attendant que des traitements efficaces soient disponibles, que dites-vous aux personnes qui s’inquiètent des pertes de mémoire : faut-il encore les diagnostiquer ?
Bien sûr, c’est très important. Les problèmes de mémoire peuvent être liés à la dépression, à une maladie vasculaire ou à d’autres causes. Il n’y a pas que la maladie d’Alzheimer. Et si cela est avéré, alors cela permet d’expliquer les symptômes, de prescrire un accompagnement, il est possible de proposer des médicaments symptomatiques.
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Ces produits ont malheureusement été déremboursés en France, bien qu’ils aient réduit la confusion et l’anxiété des patients. Au Royaume-Uni, les autorités sanitaires ont également réévalué ces produits et conclu que ces produits peuvent retarder l’admission des patients dans un établissement de santé. Bien sûr, ils n’empêchent pas la progression de la maladie, mais ils apportent tout de même des bénéfices aux patients.
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Grand fan de mangas et d’animes, je n’aime bien écrire qu’à propos de ses sujets, c’est pour ca que j’écris pour 5 minutes d’actus. Au quotidien de décortique, donne mes avis sur les différents épisodes et chapitres des mangas que j’aime lire.
